Die Menschen konnten sich nie von der Pandemie erholen, die durch einen mutierten Pilz ausgelöst wurde. Es sind bereits über zwanzig Jahre vergangen, seitdem ein neues Virus entdeckt wurde. Seitdem ist der Staat in Trümmern. Chaos herrscht überall. Die Menschen haben sich in verschiedene Lager aufgeteilt: die Militärs, die versuchen, für Ordnung zu sorgen, blutrünstige Kannibalen, Plünderer und eine Gruppierung namens "Fireflies", die dagegen kämpfen, dass nur die Militärs die Siedlungen der Überlebenden kontrollieren können. Sie sind überzeugt von ihrer Richtigkeit und wollen gegen die Auswirkungen der Pandemie kämpfen.
Die Helden planen, einen Impfstoff zu entwickeln, der der Menschheit Frieden und ein normales Leben zurückgeben kann. Doch die einzige Person, die immun gegen diese schreckliche Seuche ist, ist ein dreizehnjähriges Mädchen namens Ellie. Das Problem ist, dass sie sich in Boston befindet und das Labor, das die benötigte Ausrüstung zur Herstellung des Impfstoffs hat, sich in der Mitte Amerikas befindet. Es ist schwer für die Charaktere, mutige Menschen zu finden, die bereit sind, sich auf eine gefährliche Reise zu begeben, um das Mädchen zu bringen. Aber schließlich findet sich jemand, der verspricht, die einzige Hoffnung der Menschheit unversehrt dorthin zu bringen. Dieser jemand ist der kühne Schmuggler Joel Miller. Für ihn ist es nicht ungewöhnlich, in schwierige und gefährliche Situationen zu geraten. Zusammen mit Ellie müssen sie einen herausfordernden Weg voller unangenehmer Begegnungen und tödlicher Fallen überwinden.